【人物与科研】浙江理工大学李传莹课题组：通过α-亚胺铑卡宾的1,3-酯基迁移反应合成环丙烷

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导语

得益于其独特的结构，含有环丙烷骨架的众多天然产物及药物分子具有特殊的生理和药理活性。人们探索了多种多样的合成方法来构建该骨架结构，例如Simmons−Smith−Furukawa环丙烷化反应，Corey−Chaykovsky环丙烷化反应和(类)卡宾的环丙烷化反应等都是经典的构筑环丙烷的方法。但上述反应体系较难兼容对碱和对卡宾敏感的官能团，化学选择性较难控制，一定程度上限制了含有该类型官能团的环丙烷骨架的快速高效合成。针对这一问题，浙江理工大学李传莹课题组通过卡宾的1,3-酯基迁移反应，高化学选择性地实现了多取代环丙烷的构建，相关研究成果于近日发表于Org. Lett.（Org. Lett. 2020, 22, 5163-5169, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01764）。

浙江理工大学有机合成方法学研究室简介

浙江理工大学有机合成方法学研究室成立于2009年底，李传莹教授任课题组长，主要从事过渡金属催化的卡宾及其类似物的化学研究；其中近年来基于α-亚胺铑卡宾中间体，发展了一系列的含氮化合物，特别是含氮杂环化合物的合成方法, 取得了系列研究成果（Org. Lett. 2014, 16, 3704; Org. Lett. 2014, 16, 6394; Org. Lett. 2016, 18, 6168; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4557; Org. Lett. 2016, 18, 4962; Chem. Commun. 2017, 53, 6417; Org. Lett. 2018, 20, 1054; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2125; Org. Chem. Front. 2019, 6, 1391; Org. Chem. Front. 2020, 7, 596; Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1831; Adv. Synth. Catal. 2020, DOI: 10.1002/adsc.202000487; Org. Lett. 2020, 22, 5163-5169）。

李传莹教授简介

李传莹，博士，教授，博士生导师。1998年毕业于浙江工业大学化学制药专业获工学学士学位。2002年毕业于浙江大学应用化学专业获工学硕士学位。2007年毕业于中国科学院上海有机化学研究所有机化学专业获理学博士学位。2007年7月至2009年8月在美国佛罗里达大学从事博士后研究。2009年10月在浙江理工大学理学院化学系建立有机合成方法学研究室并任课题组长，开展独立研究工作。近年来主持国家自然科学基金3项，作为通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.及Org. Chem. Front.等国际学术刊物上发表论文三十余篇。

徐泽锋简介

徐泽锋，博士，硕士生导师。2008年毕业于青岛大学应用化学专业获理学学士学位。2013年毕业于中国科学院上海有机化学研究所有机化学专业获理学博士学位。2014年5月至2015年6月在法国精细有机化学研究所（COBRA - UMR 6014 CNRS, IRCOF）从事博士后研究。2016年6月加入浙江理工大学化学系有机合成方法学研究室。目前主要从事卡宾化学和有机氟化学的研究。主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和中国科学院有机氟化学重点实验室开放基金各一项。以第一或通讯作者身份在Org. Lett.、Chem. Commun.及Org. Chem. Front.等国际重要学术刊物上发表论文十余篇。

前沿科研成果

通过α-亚胺铑卡宾的1,3-酯基迁移反应合成环丙烷

金属卡宾是现代有机合成中最重要的反应中间体之一，通过卡宾的分子内和分子间反应，可以方便地构建复杂产物。2008年，Gevorgyan和Fokin课题组发现1-磺酰基-1,2,3-三氮唑可以在铑(II)的催化下生成α-亚胺铑卡宾（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14972），该卡宾在含氮化合物，特别是含氮杂环化合物合成中发挥了巨大的作用，极大丰富了卡宾化学。卡宾的分子内σ-迁移插入反应是卡宾的经典反应模式之一，例如，可以利用卡宾的1,2-迁移插入反应合成烯烃，或利用1,n-σ迁移插入反应构建n元环。该反应模式的位置选择性与相应的过渡态的稳定性息息相关：1,2-迁移对应三元环过渡态，1,4-，1,5-及1,6-迁移插入反应分别对应五元、六元和七元环过渡态。上述环状过渡态的形成相对较为容易，因此相应的1,n-迁移插入反应也较容易实现。直接的1,3-迁移插入反应需要通过四元环过渡态方可进行，由于四元环过渡态一般难于形成，因此文献中关于该类反应的报道仅有两例（Scheme 1A and 1B），二者成功的关键在于底物分子的刚性结构或构象非常有利于卡宾的分子内1,3-迁移插入反应，因而具有很高的位置选择性和化学选择性；但也恰恰由于该反应对底物分子构象的特殊要求，大大限制了其在有机合成中的应用。因此，寻找新的迁移基团以摆脱卡宾1,3-迁移插入反应对底物刚性构象的依赖，可以为环丙烷的合成提供新的策略，具有较大的研究价值。

Scheme 1. Background and Reaction Design

（来源：Org. Lett.）

2017年，作者报道了酯基取代的三氮唑1在铑(II)催化下利用α-亚胺铑卡宾2的分子内1,2-酯基迁移反应，通过稳定的五元环中间体3，生成了氮杂二烯产物4（Scheme 1C）。在该反应中，稳定的五元环中间体3取代了直接的1,2-迁移反应中能量较高的三元环过渡态，使该1,2-迁移反应具有更高的效率和化学选择性。在此基础上，作者设想若利用稳定的六元环中间体替换能量较高的四元环过渡态，则可以实现卡宾的1,3-迁移反应，从而高选择性地实现环丙烷的合成。基于以上设想，利用C2连接基团连接酯基和三氮唑，作者设计合成了三氮唑5，使其在铑(II)催化下首先生成α-亚胺铑卡宾6，进而发生分子内酯羰基对卡宾的进攻，生成六元环中间体7，7发生开环反应生成两性离子中间体8，进而关环生成环丙烷衍生物9（Scheme 1D）。

Scheme 2. Initial findings and optimal reaction conditions

（来源：Org. Lett.）

作者首先尝试了偕二甲基取代的三氮唑5a，但未能检测到目标产物9a的生成（Scheme 2A）；作者猜想可能是中间体8的稳定性不足导致的，因此又尝试了苯基甲基取代的三氮唑5b和偕二苯基取代的三氮唑5c，虽然未分离得到得到产物9b，但令人欣喜的是， 在Rh₂(OAc)₄（5 mol%）催化下，以DCE（1,2-二氯乙烷）为溶剂（0.1 M），氮气保护下回流反应15 min，5c可以以90%的产率生成9c。在此基础上，通过条件筛选，最终确定了该反应的最佳条件：氮气保护下，以Rh₂(piv)₄ (3 mol%)为催化剂，DCE为溶剂（0.1 M），0.2 mmol三氮唑5在60 ℃下反应15 min （Scheme 2B）。

Scheme 3. Reaction scope. Condition a: 5 (0.2 mmol), Rh₂(piv)₄ (3 mol%), DCE (2.0 mL), 60 ℃, 15 min, N₂. Condition b: crude 9 from 0.2 mmol 5, NaBH₄ (1.0 equiv), MeOH (4.0 mL), rt, 15 min, N₂. ^a 11 was obtained from one-pot reaction from triazole 5 and the yield was calculated based on the corresponding triazole.

（来源：Org. Lett.）

在上述最优反应条件下，作者对反应的底物适用性进行了考察（Scheme 3）。该反应对各种磺酰基、酯基基团都可以很好兼容；苯环上的取代基的电性和位置对反应的影响较小；杂芳环也可以兼容；该策略还可应用于螺环化合物的构建。因此，该反应的底物适用性非常广泛，且能够兼容诸如酯基、亚胺、Boc基团、碳碳双键及碳碳叁键等对碱和对卡宾敏感的官能团，表明该反应在合成多取代环丙烷方面巨大的应用前景。

Scheme 4. Reactions in preparative scale

（来源：Org. Lett.）

（来源：Org. Lett.）

为进一步阐明该反应在有机合成中的应用潜力，作者进行了反应规模放大和产物衍生化研究。当将反应的规模放大至1.5 mmol时，催化剂Rh₂(piv)₄的用量可降低至1 mol%而反应的产率保持不变（Scheme 4）；产物中的亚胺可以水解为醛（eq 1）或被还原为相应的磺酰胺（eq 2），产物也可以发生开环反应生成α-氨基酮（eq 3）及多取代共轭双烯（eq 4）。

（来源：Org. Lett.）

机理研究方面，由于双分子竞争反应中未发现交叉反应产物，证明该1,3-迁移反应为分子内反应（eq 5）；酯基对反应的顺利进行具有决定性的影响，游离的羟基取代的三氮唑在标准条件下首先发生分子内O-H键插入反应，进而经重排反应生成了环丁酮产物14（eq 6）。

总结：作者利用稳定的六元环中间体代替四元环过渡态，通过α-亚胺铑卡宾的1,3-酯基迁移反应，快速高效实现了多官能团化环丙烷的合成。该反应兼容常见的官能团，特别是对碱和卡宾敏感的官能团，且大多数反应的产率都在90%以上，最高可达99%；反应可放大至1.5 mmol规模且催化剂的用量可低至1 mol%；多官能团化的产物可进行多种衍生化反应。上述特点表明该反应在多官能团化环丙烷化合物的合成方面具有良好的应用前景。

这一成果近期发表在Org.Lett.（Org. Lett. 2020, 22, 5163-5169, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01764）。该工作作者为：徐泽锋（Ze-Feng Xu）, 刘金成（Jincheng Liu）, 常鑫（Xin Chang）, 陈涛（Tao Chen）, 徐华萍（Huaping Xu）, 段圣国（Shengguo Duan）, 李传莹（Chuan-Ying Li）, 其中徐泽锋和李传莹为该文共同通讯作者。该研究成果得到了国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委、浙江理工大学和中国科学院有机氟化学重点实验室的经费支持。

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